Anti-inflammatoires et immunosuppresseurs dans les pathologies de la surface oculaire
E. Gabison
La majeure partie des affections de la surface oculaire présente une composante inflammatoire. Cette inflammation peut être la cause primaire des lésions ou être secondaire à une infection, un traumatisme physique ou chimique. Une des particularités de la prise en charge des pathologies de la surface oculaire est la nécessité de traiter très tôt cette composante inflammatoire pour éviter ses conséquences néfastes sur la vue. Ainsi, il n’est pas rare d’utiliser les corticoïdes au cours d’infections oculaires ou d’inflammations sévères sous surveillance étroite. Les effets iatrogènes potentiels de ces thérapeutiques incitent à l’utilisation de molécules anti-inflammatoires non stéroïdiennes et d’immunosuppresseurs topiques au cours des pathologies chroniques cortico-dépendantes.
L’inflammation est une réponse cellulaire et vasculaire à une agression tissulaire. Au niveau de la surface oculaire, la classique définition de Celsus – rubor (rougeur), calor (chaleur), tumor (gonflement) et dolor (douleur) – est souvent dissociée et incomplète en raison de la faible innervation d’une conjonctive richement vascularisée qui contraste avec l’innervation abondante d’une cornée avasculaire. Les thérapeutiques anti-inflammatoires de la surface oculaire comprennent les corticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les immunosuppresseurs. Dans ce chapitre ne seront traités que les traitements locaux ; les traitements systémiques sont individualisés dans les indications particulières que sont les pathologies immunes conjonctivosclérales (voir chapitre 7) et les ulcères périphériques inflammatoires (voir chapitre 8).
Les corticoïdes sont largement utilisés dans les pathologies inflammatoires et immunologiques de la surface oculaire. Ils agissent de manière non spécifique contre les inflammations oculaires d’origine traumatique, allergique, infectieuse ou immunologique. Leur mécanisme d’action inclut une vasoconstriction des vaisseaux de la surface oculaire, une inhibition du chimiotactisme et un effet stabilisateur de membrane des cellules inflammatoires. Les corticoïdes inhibent ainsi l’action des macrophages, des polynucléaires et des lymphocytes. Ils sont également utilisés pour leurs effets antifibrotiques et anti-angiogéniques en particulier au niveau de la cornée. Ces effets anti-inflammatoires sont en partie liés à l’inhibition de la phospholipase A2 par la lipocortine qui prévient la production de prostaglandines et de leukotriènes.
Les indications des corticoïdes sont de ce fait nombreuses dans la prise en charge thérapeutique des pathologies de la surface oculaire (encadrés 16-1 et 16-2).
• Le type et la localisation de l’inflammation déterminent la voie d’administration appropriée.
• La puissance anti-inflammatoire du corticoïde doit être adaptée à la pathologie traitée.
• La fréquence d’instillation doit être fréquemment réévaluée.
• La durée de traitement par corticoïdes des pathologies peu sévères de la surface oculaires ne doit pas dépasser 3 à 4 semaines.
• L’administration de corticoïdes ne doit pas être brutalement interrompue.
• Les doses minimales efficaces doivent être utilisées pour des durées les plus courtes possibles.
• Chaque patient doit être traité selon son degré d’inflammation.
• Le suivi doit être régulier et rapproché pour évaluer la tolérance et l’efficacité du traitement.
• La compliance des patients doit être régulièrement évaluée.
• La présence d’antécédents d’herpès oculaire doit être systématiquement recherchée.
• Période postopératoire des chirurgies réfractives
• Inflammation iatrogène de la surface oculaire
• Dermatite de contact palpébrale
• Kératoconjonctivite allergique
• Kératoconjonctivite phlycténulaire
• Blépharite postérieure avec complications cornéennes (infiltrats catarrhaux, phlyctènes)
• Chalazion
• Kératite herpétique ou zostérienne stromale et/ou endothéliale
• Kératoconjonctivite virale (complications précoces ou tardives)
• Kératite interstitielle
• Traitement ou prévention du rejet de greffe de cornée
• Épisclérite
• Sclérite
• Stades initiaux des brûlures chimiques
• Kératite infectieuse bactérienne identifiée et maîtrisée sur le plan clinique
Les corticoïdes sont utilisés aussi bien dans les atteintes palpébrales, conjonctivales et sclérales que cornéennes, et essentiellement par voie locale (collyre, pommade, injection péri-oculaire). La voie systémique orale ou intraveineuse est exceptionnellement indiquée. Leur délivrance au niveau de la surface oculaire, par l’intermédiaire de dispositifs à libération prolongée ou par iontophorèse, fait l’objet d’investigations cliniques [1, 2].
Les corticoïdes topiques peuvent être utilisés seuls ou en association à des antibiotiques dans les pathologies de la surface oculaire. Les associations antibiotiques–corticoïdes topiques présentent peu d’intérêt dans ces indications pour lesquelles les formes galéniques les plus simples doivent être priorisées. Si les injections latérobulbaires ou sous-conjonctivales ont une place, ce ne serait pour certains que dans les pathologies unilatérales sévères telles que l’endothélite herpétique et l’ulcère vernal. La voie sous-conjonctivale est l’administration qui délivre la plus grande concentration médicamenteuse dans la chambre antérieure et la cavité vitréenne [3, 4]. Les corticoïdes sont contre-indiqués en cas d’atteinte épithéliale herpétique active, de mycose et dans toutes les formes d’infections bactériennes non maîtrisées par les agents anti-infectieux. La durée du traitement varie en fonction du type de lésion, allant de quelques jours à plusieurs mois. La décroissance est toujours réalisée de manière progressive en raison du risque de rebond inflammatoire en cas de sevrage brutal.
Des études randomisées ont démontré que des cures courtes de corticoïdes topiques amélioraient la symptomatologie d’œil sec. Les corticoïdes potentialisent également les effets de la ciclosporine topique à l’initiation du traitement et rendent sa tolérance meilleure [2, 5-7].
Les corticoïdes topiques sont très efficaces dans les conjonctivites allergiques, mais leur utilisation doit être limitée aux formes sévères telles les complications cornéennes des kératoconjonctivites atopiques et vernales au regard de leur iatrogénie [8, 9].
Les corticoïdes doivent être utilisés au stade précoce des brûlures chimiques par bases, car ils améliorent le pronostic en diminuant l’infiltration par les cellules inflammatoires et les lésions secondaires de la cornée (néovaisseaux, fibrose). Les corticoïdes topiques sont associés à un risque accru de fontes cornéenne et sclérale par diminution de l’anabolisme cellulaire au profit du catabolisme. Ces effets sont en partie contrecarrés par l’utilisation conjointe d’acide ascorbique et de doxycycline. Ils doivent être arrêtés après la première semaine en cas de retard de la réépithélialisation cornéenne [10, 11].
L’utilisation des corticoïdes dans les infections herpétiques a fait l’objet d’études multicentriques spécifiques dont la herpetic eye disease study (HEDS). Celle-ci a démontré une résolution plus rapide et un taux de récidive plus faible des kératites stromales herpétiques chez les patients traités par corticoïdes en addition des antiviraux par rapport à ceux traités par antiviral seul [12, 13].
Les corticoïdes topiques représentent les traitements préventifs et curatifs des rejets de greffe de cornée. La collaborative corneal transplant study (CCTS) a montré qu’une corticothérapie topique intensive conjointement à une surveillance régulière réduisait le taux de rejet, y compris en cas de greffe à haut risque [11, 12].
L’utilisation des corticoïdes dans les kératites infectieuses a toujours été un sujet de controverses. Une étude, la steroidal for corneal ulcers trial (SCUT), a récemment dressé un cadre scientifique à leur usage (encadré 16-3).
• Contre-indication en cas de suspicion d’infection fongique, mycobactérienne, à Acanthamoeba ou virale herpétique
• La culture est positive et la bactérie identifiée
• La bactérie est sensible aux antibiotiques prescrits
• Le tableau clinique s’est nettement amélioré depuis l’utilisation des antibiotiques
Lorsque les conditions de leur utilisation sont réunies, les corticoïdes améliorent le pronostic visuel des abcès bactériens sévères intéressant l’axe visuel [14-16].
Les corticoïdes topiques prolongeant le portage viral, leur utilisation dans les kératoconjonctivites virales se limite aux complications conjonctivales précoces sévères, comme les pseudo-membranes, et aux complications cornéennes plus tardives associées à une baisse de l’acuité visuelle. Dans ces cas, l’effet thérapeutique recherché est la prévention de la fibrose post-inflammatoire. Malheureusement, la cortico-dépendance est le plus souvent la règle. Une surveillance étroite s’impose afin de limiter les effets iatrogènes [17].
Parallèlement à leur efficacité incontestable, les corticoïdes topiques ont de nombreux effets secondaires indésirables (encadré 16-4).
• Réduction de la résistance aux infections virales, mycotiques et bactériennes
• Réactivation virale herpétique
• Cataracte sous-capsulaire postérieure
• Hypertonie oculaire
• Retard de cicatrisation
• Ulcération (cornéenne, sclérale)
• Hypersensibilité (locale, systémique)
C’est pourquoi un certain nombre de pathologies de la surface oculaire pourtant très sensibles à ces molécules ne sont pas traitées avec elles. C’est le cas de la conjonctivite allergique saisonnière, de la kératite de Thygeson et des kératoconjonctivites virales en l’absence de signes de gravité.
La kératite de Thygeson est l’exemple de pathologie de la surface oculaire particulièrement cortico-sensible mais constamment cortico-dépendante. Cette maladie qui n’entraîne jamais de complications visuelles, sinon par iatrogénie cortico-induite, ne doit être traitée par corticoïdes que dans des cas extrêmement limités.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été développés à cause des effets secondaires associés aux corticoïdes. Leur effet anti-inflammatoire est lié au blocage de la production des prostaglandines par inhibition de la cyclo-oxygénase. Les conséquences thérapeutiques sont essentiellement anti-inflammatoires et antalgiques [14, 15]. Mais si les AINS topiques n’induisent ni cataracte, ni glaucome, ils ont une iatrogénie locale essentiellement cornéenne [16-19]. Celle-ci survient généralement en cas de traitement prolongé, de surdosage et sur des terrains à risque, telles la kératite neurotrophique, la kératoconjonctivite sèche, la kératite d’exposition, et chez les diabétiques [18, 19]. Les lentilles thérapeutiques agissant comme un réservoir ne sont pas recommandées en association avec les AINS, car elles potentialisent leurs effets et favorisent les surdosages. Les patients doivent également être alertés des risques cornéens associés à une automédication (retard de cicatrisation, ulcérations) [20].
Alors que les AINS peuvent être utilisés ponctuellement par voie topique dans les épisclérites, ils sont plutôt administrés par voie systémique dans les sclérites non nécrosantes. Cette dernière voie est particulièrement adaptée au traitement des sclérites nodulaires et dans les formes associées aux spondylarthropathies [16, 17].
Les AINS topiques en association avec les traitements anti-allergiques spécifiques diminuent les démangeaisons dans les conjonctivites allergiques et les conjonctivites giganto-papillaires. Cependant, ils n’ont aucun effet thérapeutique sur les complications cornéennes des allergies sévères [21].
Les indications des AINS topiques dans les sécheresses oculaires doivent être sérieusement évaluées au regard des risques de complications cornéennes comme les ulcérations, la fonte stromale et la perforation. Ces complications sont généralement l’apanage des formes les plus sévères de sécheresse, comme dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, la maladie du greffon contre l’hôte et les syndromes de Lyell et Stevens-Johnson [22], ou surviennent en présence de pathologies telles que le diabète ou une kératite neurotrophique.
Dans les suites de photokératectomie réfractive (PKR), certains prescrivent des AINS topiques pour leurs propriétés antalgiques par inhibition de l’inflammation neurogène postopératoire. Dans cette indication, ils soulagent mieux la douleur cornéenne que les corticoïdes topiques. Mais des études ont clairement démontré dans les suites de PKR que le diclofénac retardait la cicatrisation par rapport à la dexaméthasone [23] et même à un autre AINS, l’indométacine [24].
La ciclosporine, par son action sur la calcineurine, inhibe la prolifération et la différenciation des lymphocytes T et diminue la production de cytokines notamment les interleukines 2, 4 et 5, ainsi que l’interféron gamma [25]. La ciclosporine A en collyre pour le traitement des sécheresses oculaires existe à des concentrations variant de 0,05 à 2 % [26]. En Europe, son utilisation est largement répandue, malgré l’absence d’autorisation de mise sur le marché (AMM), grâce à une production hospitalière ou des autorisations temporaires d’utilisation (ATU). Les effets secondaires sont essentiellement locaux à type de sensation de brûlure à l’instillation ou de manifestations d’hypersensibilité (eczéma, irritation conjonctivale et cornéenne). L’aggravation de pathologies virales est possible principalement pour les virus du groupe Herpesviridae et le Molluscum contagiosum (Poxviridae) [17]. Le risque théorique de favoriser l’efflorescence de carcinomes de la surface oculaire par l’utilisation topique au long cours de ciclosporine topique doit être modéré par l’absence de cas rapportés à ce jour. Le passage systémique est négligeable en l’absence de surdosage.
L’émulsion de ciclosporine à 0,05 % (Restasis®) est le seul traitement anti-inflammatoire approuvé aux États-Unis pour le traitement des sécheresses oculaires. Administrée 2 fois/jour, elle stimule la production de larmes et inhibe l’apoptose des cellules épithéliales de la surface oculaire. Les études cliniques ont montré une amélioration des scores des kératites ponctuées superficielles et une diminution de l’impression de flou visuel et de la consommation de larmes artificielles. Les progrès cliniques étaient obtenus de quelques semaines à 6 mois après le début du traitement [26, 27]. L’ikervis®, une formulation à 0,1 % de ciclosporine, bénéficie d’une autorisation temporaire d’utilisation en France et vient d’être accepté comme traitement des sécheresses oculaires sévères par l’Agence européenne du médicament (EMA).
La kératoconjonctivite phlycténulaire est une maladie sévère de l’enfant qui peut être une porte d’entrée à une rosacée oculaire de l’adulte [28]. Dans les formes avec complications cornéennes, la cortico-dépendance est fréquente. La ciclosporine est particulièrement efficace dans ce cas pour permettre le sevrage en corticoïdes en association avec le traitement de fond constitué, notamment, de soins des paupières [9, 28].
Cette forme particulière de kératoconjonctivite liée à un conflit tarsobulbaire peut être améliorée par l’utilisation de ciclosporine 0,5 % pendant une durée de 4 à 6 mois [29, 30].
Dans une étude randomisée contre placebo, la ciclosporine 2 % améliore le temps de rupture du film lacrymal et diminue le marquage conjonctival par le rose Bengale dans le syndrome de Gougerot-Sjögren après 2 mois de traitement [31]. Dans le même délai, la ciclosporine à 0,05 % améliore également les signes et symptômes dans la maladie du greffon contre l’hôte [32].
Chez les patients atteints de kératoconjonctivite atopique cortico-dépendante, la ciclosporine 2 % permet un arrêt des corticoïdes dans 75 % des cas et une diminution de la dose totale cumulée de corticoïdes accompagnée d’une amélioration des signes et des symptômes [33, 34].
Dans la kératoconjonctivite vernale, 86 % des patients traités par ciclosporine 2 % topique ont une amélioration significative des signes et des symptômes dès la 72e heure de traitement. Un contrôle complet de l’inflammation est obtenu chez 76 % des patients à 6 semaines. Cependant, le recours à un traitement associé d’anti-histaminiques et/ou de stabilisants de membrane est nécessaire dans la plupart des cas. La récidive à l’arrêt du traitement est fréquente [5, 27-31].
La ciclosporine est utilisée en prévention primaire et secondaire du rejet de greffe. Dans cette indication, elle est dosée entre 0,5 et 2 % [35]. En prévention primaire du rejet dans les greffes à haut risque, une association à des corticoïdes est conseillée ainsi qu’en cas d’hypertonie cortico-induite. En prévention secondaire, les corticoïdes sont systématiquement associés à de la ciclosporine. En cas d’hypertonie cortico-induite, une étude a démontré l’efficacité d’un sevrage des corticoïdes associé à l’instauration d’un traitement topique de ciclosporine à 0,5 %. Une baisse de 8 mmHg en moyenne et six rejets de greffe (dont un cas irréversible) étaient notés sur 52 patients traités [36]. Les concentrations de ciclosporine inférieures à 0,5 % ne doivent pas être utilisées dans cette indication en raison d’une augmentation paradoxale du risque de rejet [37].
Le tacrolimus (FK506) est un autre inhibiteur de la calcineurine utilisé par voie topique dans les pathologies de la surface oculaire. Il est produit à l’état naturel par une souche de bactéries telluriques (Streptomyces tsukubaensis). De nombreuses études ont montré l’efficacité de la pommade cutanée au tacrolimus appliquée autour des yeux dans le traitement des pathologies de surface oculaire, principalement la kératoconjonctivite atopique [40-43]. L’exposition cutanée prolongée au tacrolimus augmente le risque de tumeur maligne en particulier le lymphome et les tumeurs cutanées épidermoïdes ou basocellulaires.
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