La famille des bêta-lactamines comprend la majorité des molécules antibiotiques utilisées par voie générale à l’heure actuelle ; elle regroupe les pénicillines, les céphalosporines, les carbapénèmes et les monobactames. Ces molécules sont bactéricides, ont un mécanisme d’action temps-dépendant et possèdent peu d’effets secondaires, ces derniers étant dominés par la problématique de l’allergie. Elles possèdent toutes un cycle bêta-lactame et ciblent des enzymes présentes sur la face externe de la membrane cytoplasmique et dénommées protéines liant la pénicilline (PLP). La liaison de l’antibiotique à ces PLP entraîne une inhibition de la synthèse du peptidoglycane, et une dégradation de ce dernier, conduisant à la lyse cellulaire.

Les mécanismes de résistance développés par les bactéries sont très divers et comprennent la destruction enzymatique par les bêta-lactamases, l’imperméabilisation de la membrane externe, les systèmes d’efflux et la modification des cibles.

Le spectre des bêta-lactamines est large mais variable selon les molécules et certaines bactéries pathogènes en ophtalmologie échappent à leur action, c’est le cas notamment de Chlamydiae trachomatis et du Staphylococcus résistant à la méticilline.

Les quinolones et les fluoroquinolones sont des antibiotiques de synthèse dérivés de l’acide nalidixique, découvert en 1962. Les fluoroquinolones possèdent un large spectre et ont une très bonne biodisponibilité. Ce sont des molécules bactéricides, leur activité est concentration-dépendante et elles possèdent un effet post-antibiotique. Elles inhibent la topo-isomérase IV et l’ADN gyrase (aussi appelée topo-isomérase II), qui jouent un rôle dans la topologie de l’ADN bactérien lors de la réplication, c’est-à-dire sur l’enroulement des deux brins d’ADN. L’inhibition de ces enzymes a pour conséquence le clivage de l’ADN bactérien. Cependant elles sont de plus en plus concernées par l’émergence de résistances bactériennes et font l’objet de nombreuses recommandations afin de restreindre leur utilisation.

Ces molécules sont dérivées de la streptomycine, isolée en 1943 à partir de Streptomyces griseus. Elles bloquent la sous-unité 30 S du ribosome bactérien, empêchant la synthèse protéique. Les aminosides sont rapidement bactéricides, possèdent une efficacité concentration-dépendante et un effet post-antibiotique. Leur diffusion tissulaire est mauvaise. Ils possèdent une toxicité rénale et cochléovestibulaire par voie intraveineuse. La néomycine paraît être la molécule la plus allergisante par voie topique.

Ces molécules liposolubles possèdent une bonne pénétration tissulaire. Elles diffusent à travers les porines de la membrane externe et se lient aux ions magnésium pour passer la membrane cytoplasmique avant d’atteindre leur cible qui est la sous-unité 30 S du ribosome, bloquant la phase d’élongation protéique.

Cette classe comprend la vancomycine et le teicoplanine. Ces molécules ont une action temps-dépendante, bactéricide, lente, dirigée exclusivement contre les bactéries à Gram positif. Elles présentent une forte affinité pour les précurseurs du peptidoglycane comportant le dipeptide D-alanyl-D-alanine et leur fixation au niveau du cytoplasme et de la paroi en formation provoque, du fait de leur grande taille, un encombrement stérique empêchant l’action des enzymes responsables de l’élongation pariétale et la croissance bactérienne.

Ces molécules, dérivées de l’érythromycine, ont pour cible la sous-unité 50 S ; leur fixation au ribosome entraîne l’inhibition de l’élongation du peptide bactérien. Leur action est temps-dépendante, classiquement bactériostatique, mais également bactéricide à forte concentration pour certaines espèces (staphylocoques, streptocoques, Haemophilus influenzae), particulièrement pour l’azithromycine.

Cette classe englobe la rifamycine, molécule naturelle isolée à partir de Nocardia mediterranei, et son dérivé administrable par voie orale, la rifampicine. Ces molécules exercent un effet bactéricide via l’inhibition de l’ARN polymérase, en empêchant la transcription de l’ADN bactérien en ARN messager. Leur spectre comprend les bactéries à Gram positif, certains bacilles intracellulaires (Chlamydiae), certains bacilles à Gram négatif (Brucella, Legionella, Bacteroides) et le bacille de Koch responsable de la tuberculose. Cette classe n’est pas active sur les entérobactéries et le Pseudomonas. Il faut éviter de prescrire la rifamycine au long cours en raison du risque de sélection de mutants résistants.

Cet antibiotique est bactériostatique et devient bactéricide à forte concentration. Il inhibe la synthèse protéique en empêchant la dissociation du complexe ribosome-facteurs d’élongation, ce qui empêche la synthèse de l’ARN messager. Les bacilles à Gram négatif sont naturellement résistants.

Ce nom regroupe un mélange de polypeptides issus de Bacillus subtilis, exclusivement utilisés par voie locale du fait de leur toxicité par voie générale. La bacitracine bloque la synthèse de la paroi cytoplasmique en se liant de manière irréversible à l’un des précurseurs du peptidoglycane.

Cette classe est bactéricide, d’action concentration-dépendante, active sur les bacilles à Gram négatif. Les polymyxines s’intègrent dans les bicouches lipidiques des membranes cellulaires à l’aide de leur extrémité hydrophobe. La désorganisation qui s’ensuit provoque la lyse cellulaire. La colistine par voie intraveineuse est un antibiotique de dernier recours, utilisé dans les infections à Pseudomonas aeruginosa multirésistantes ; sa toxicité rénale limite son utilisation. Par voie locale, la polymyxine B est utilisée dans le traitement des conjonctivites graves et des kératites bactériennes simples.

Ils inhibent la synthèse protéique par fixation sur la sous-unité 50 S du ribosome bactérien. Le chloramphénicol est une molécule possédant un spectre d’action très large, ainsi qu’une excellente pénétration intra-oculaire, mais pouvant être à l’origine d’aplasies médullaires idiosynchrasiques au pronostic gravissime. Cet effet indésirable a également été notifié après utilisation par voie topique, mais ces cas doivent être pondérés par la possibilité de survenue d’aplasies médullaires virales ou secondaires à d’autres traitements administrés de façon concomitante, voire idiopathiques, ainsi que par la pénétration systémique du chloramphénicol sous forme de collyre, considérée comme nulle par la plupart des auteurs. La question du rapport bénéfice/risque de cette molécule fait l’objet d’un débat dans la communauté ophtalmologique, ayant conduit au retrait de sa commercialisation en France. Elle reste cependant largement utilisée dans les pays anglo-saxons, sans être à l’origine de problèmes majeurs, et la place de cette molécule dans notre arsenal thérapeutique mérite d’être reconsidérée.

Les principes d’action des antibiotiques peuvent être ainsi résumés en fonction de la cible cellulaire (fig. 17-2).

Après administration systémique d’un antibiotique, les concentrations en chambre antérieure et dans le vitré sont inférieures à celles obtenues dans le reste de l’organisme. Ce phénomène, retrouvé au niveau du système nerveux central protégé par la barrière hématocérébrale, est dû à l’existence de barrières hémato-aqueuse et hématorétinienne [2]. En effet, les cellules endothéliales des vaisseaux rétiniens, iriens et cérébraux possèdent des jonctions serrées, s’opposant au passage intercellulaire des molécules. L’épithélium ciliaire et l’épithélium postérieur de l’iris constituent également une barrière à la pénétration des molécules en chambre antérieure. L’épithélium cornéen et conjonctival représente un obstacle à la pénétration des molécules par voie topique, et représente la barrière épithéliale. L’administration topique des antibiotiques offre donc des concentrations thérapeutiques au niveau de la surface oculaire tout en minimisant les risques de toxicité générale des antibiotiques.

Les paramètres influençant la pénétration oculaire des antibiotiques comprennent [3-6] :

• – les caractéristiques de la molécule : une molécule pénètre dans l’œil d’autant mieux qu’elle est lipophile, car cette caractéristique permet de traverser les membranes cellulaires lipidiques ; cependant, une molécule lipophile se dissout mal dans un solvant aqueux, ce qui complique les possibilités d’applications cliniques. De plus, le stroma cornéen est lui plutôt hydrophile. Le chloramphénicol et les fluoroquinolones sont des molécules possédant un rapport hydrophile/lipophile relativement équilibré, et pénètrent bien en chambre antérieure par voie topique à travers la barrière épithéliale et par voie systémique à travers la barrière hémato-aqueuse. Un important poids moléculaire, comme c’est le cas pour la vancomycine ou la polymyxine B, est également un obstacle à la pénétration cornéenne. La viscosité des suspensions ophtalmologiques d’antibiotiques est également un paramètre clé de leur pénétration. Une viscosité diminuée favoriserait la pénétration dans l’humeur aqueuse et les différents tissus [7] ;

• – des paramètres locaux : la destruction de l’épithélium cornéen, traumatique ou infectieuse, augmente la pénétration des antibiotiques par voie topique.

L’infection, l’inflammation oculaire et les traumatismes augmentent la pénétration oculaire des antibiotiques donnés par voie systémique et topique, dans le vitré et dans l’humeur aqueuse [8-11].

Les études concernant la pénétration oculaire des antibiotiques sont difficilement comparables entre elles, en raison de la diversité des situations cliniques (œil sain ou infecté, statut cristallinien), des posologies employées, des critères d’évaluation (chronologie du dosage de l’antibiotique, mesures répétées ou non), du compartiment étudié (larmes, cornée, humeur aqueuse, vitré), et de la délicate et nécessaire mise en perspective avec la CMI des bactéries qui varie selon le pathogène et son profil de résistance, constitutionnel ou acquis. Il est néanmoins possible de dégager des tendances générales concernant l’administration par voie topique des antibiotiques.

Bien que des différences existent au sein de cette même famille, les fluoroquinolones pénètrent à des concentrations satisfaisantes dans la cornée et l’humeur aqueuse, et sont même retrouvées à des concentrations thérapeutiques dans le vitré dans certaines études. Les fluoroquinolones de troisième et quatrième génération (lévofloxacine, moxifloxacine, gatifloxacine, besifloxacine) possèdent le meilleur rapport concentration maximale/efficacité [12-16]. L’acide fusidique [17, 18], le linézolide [19], le chloramphénicol [20] atteignent également des concentrations thérapeutiques en chambre antérieure par voie topique. Les aminosides et les bêta-lactamines pénètrent mal en chambre antérieure. L’azithromycine reste à concentration thérapeutique dans les larmes plusieurs heures après l’instillation [21].

Des facteurs de risque généraux comme l’âge, une hospitalisation récente, un traitement immunosuppresseur, une corticothérapie au long cours, une pathologie auto-immune, le diabète, le cancer, ainsi que des facteurs locaux comme une sécheresse oculaire ou une blépharite chronique ont été décrits comme facteurs de risque de résistance bactérienne acquise en ophtalmologie [22-25].

L’utilisation d’antibiotiques elle-même est une cause classique d’apparition de résistances bactériennes. L’administration répétée de fluoroquinolones ou de macrolides est une cause d’émergence de bactéries multirésistantes [26-28]. Au Royaume-Uni, où le chloramphénicol est en vente libre et largement utilisé dans les infections de la surface oculaire, des taux de résistance très élevés (de l’ordre de 75 %) ont été constatés parmi les bactéries à Gram négatif pour cette molécule [29, 30].

Les données de la littérature sont en faveur d’une augmentation de la résistance aux fluoroquinolones mais cette classe conserve tout son intérêt dans le traitement probabiliste des infections oculaires bactériennes sévères.

La résistance à la ciprofloxacine, parmi les bactéries à Gram négatif issues de prélèvements oculaires, est faible, comprise entre 0 et 20 %, sans qu’une tendance à la hausse ne soit retrouvée [29, 31-33]. Cette molécule reste la fluoroquinolone de référence, en particulier pour le Pseudomonas [23, 30]. La résistance à la ciprofloxacine est plus fréquente chez les bactéries à Gram positif, avec des taux de l’ordre de 15 à 35 % [29, 34]. La figure 17-3 illustre l’évolution de la résistance à la ciprofloxacine constatée au cours de différentes études conduites pendant la dernière décennie.

Les fluoroquinolones de quatrième génération sont représentées principalement par la gatifloxacine et la moxifloxacine. Ces molécules ont une efficacité supérieure à celle des fluoroquinolones de deuxième (ofloxacine, ciprofloxacine) et troisième (lévofloxacine) génération, en particulier sur les bactéries à Gram positif [35-37]. La moxifloxacine semble posséder une activité supérieure à la gatifloxacine [35, 38]. La résistance aux fluoroquinolones de quatrième génération, bien que moins fréquente que celle aux molécules plus anciennes, semble augmenter au cours du temps [23, 34, 39].

Une augmentation des résistances aux antibiotiques est donc également constatée en ophtalmologie. Ce phénomène n’a que peu d’impact thérapeutique à l’heure actuelle, en raison des spécificités pharmacocinétiques de l’œil et des voies d’administration qui assurent un niveau élevé de concentrations d’antibiotiques à la surface oculaire et dans les larmes. Une grande vigilance et une rationalisation des prescriptions, en particulier des fluoroquinolones, s’imposent donc pour éviter une pression de sélection avec émergence des mutants les plus résistants comme cela a été constaté dans les administrations topiques itératives sur la flore nasopharyngée [40].

Les antiviraux topiques actuellement sur le marché, et même les plus anciens, ont en commun leur indication (les atteintes herpétiques) et leur mode d’action, puisque ce sont tous des inhibiteurs nucléosidiques de l’ADN polymérase virale, enzyme clé de la réplication des virus HSV-1, HSV-2, VZV et cytomégalovirus (CMV). Ces données expliquent que malgré une AMM réduite aux infections cornéennes et conjonctivales dues à HSV, ils peuvent être aussi utilisés dans les complications des infections à VZV, ainsi que dans l’entité récemment décrite des endothélites à CMV. En revanche, il n’y a pas d’indication officielle, ni même de preuve scientifique suffisamment forte pour utiliser ces antiviraux dans d’autres types d’infections virales de la surface oculaire. Le mécanisme d’action commun explique aussi l’absence de synergie entre les différents traitements topiques disponibles, d’où l’absence d’intérêt clinique de les associer puisque l’efficacité n’en serait pas meilleure [1], alors que la toxicité épithéliale pourrait devenir significative.

On distingue deux grandes classes d’antiviraux topiques, ceux directement actifs sur le virus et ceux qui en réalité sont des promédicaments puisqu’ils nécessitent l’action d’une enzyme virale pour être actifs.

La première catégorie était largement majoritaire parmi les premiers antiviraux topiques arrivés sur le marché, entre 1960 et 1980. Les présentations ophtalmiques présentes en France étaient alors l’idoxuridine (Iduviran^®), l’iodo-déoxycitidine (Cébévir^®) et la vidarabine (Vira-A^®). Il persiste actuellement un représentant de cette classe thérapeutique, la trifluridine (Virophta^®) dont l’efficacité est cependant supérieure à celle des molécules précédentes [1, 2]. Le principal avantage de cette catégorie est justement son action directe concernant l’efficacité sur l’ADN polymérase virale. En pratique clinique, les souches virales ayant suffisamment modifié génétiquement l’ADN polymérase pour devenir résistantes sont rares et ont une incidence clinique relativement faible. Malheureusement, cet avantage pharmacologique est aussi à l’origine de la principale limite de ces molécules, à savoir leur toxicité pour les cellules épithéliales non encore infectées, car elles peuvent aussi bloquer l’ADN polymérase cellulaire, dont l’action est nécessaire au cycle de réplication chez ces cellules à renouvellement rapide.

La seconde catégorie correspond aux molécules plus modernes, qui, pour devenir actives, nécessitent trois phosphorylations successives. La première requiert la thymidine-kinase virale (les deux suivantes sont réalisées par des kinases cellulaires). Ceci explique la spécificité de l’action antivirale dans les cellules infectées par le virus, et donc en corollaire la moindre toxicité de cette catégorie d’antiviraux sur l’épithélium cornéen ou conjonctival non infecté [3, 4]. Cependant, en raison même de ce mécanisme d’activation, cette catégorie d’antiviraux est potentiellement limitée par la sélection de souches virales dont la thymidine-kinase est « altérée ». Ce terme recouvre en fait diverses situations dont une réduction de la sensibilité à l’antiviral (la thymidine-kinase n’en assure plus la première phosphorylation) mais avec persistance d’une capacité réplicative normale du virus ou presque (la thymidine-kinase virale continue de jouer son rôle au sein de la cellule infectée). Lorsque des isolats viraux sont examinés de façon systématique, les mutations dans le gène de la thymidine-kinase virale sont fréquentes [5] et varient selon le statut immun du patient (0,3 à 0,5 % des souches isolées chez l’immunocompétent contre 4,7 à 6,3 % chez l’immunodéprimé) [6-12], mais les conséquences cliniques sont heureusement plus rares. En effet, les mutations génétiques dans la thymidine-kinase confèrent le plus souvent une moindre virulence clinique à la souche virale ; les premiers cas cliniques rapportés étaient survenus chez des patients fortement immunodéprimés [13]. Cependant, ce n’est pas toujours la règle, et les conséquences cliniques peuvent parfois être tout aussi désastreuses qu’avec des souches virales sauvages, y compris chez des patients immunocompétents [14]. Les deux molécules actuellement disponibles en France dans cette catégorie d’antiviraux topiques plus modernes à visée ophtalmique sont l’aciclovir (Zovirax^®) et le ganciclovir (Virgan^®).

Compte tenu des différences entre les mécanismes d’action et les galéniques des divers antiviraux disponibles, il semble logique de se poser la question du meilleur choix à faire au moment de la prescription. La méta-analyse de Wilhelmus ne montre pas de différence significative entre trifluridine, aciclovir et ganciclovir lorsque le critère de jugement est le délai de cicatrisation des kératites épithéliales herpétiques [1]. Pour autant, l’analyse pratique des modalités de prescription, des données sur la tolérance, la pénétration et le risque de résistance [6, 15-24] peut être synthétisée pour aider le clinicien dans sa prise de décision thérapeutique (tableau 17-5).

Trois antiviraux disponibles par voie orale dispose d’une AMM dans ce type d’indications : l’aciclovir (Zovirax^®), le valaciclovir (Zelitrex^®) et le famciclovir (Oravir^®). L’aciclovir peut aussi trouver des indications par voie intraveineuse dans certaines circonstances. Il est en revanche nettement plus rare de devoir recourir au foscarnet (Foscavir^®) ou au ganciclovir (Cymevan^®) dans leur présentation intraveineuse.

Le débridement épithélial est un temps essentiel de la prise en charge des kératites virales épithéliales car il réduit immédiatement la charge virale sur la surface de l’œil en éliminant les cellules mortes, et surtout celles en pleine période de réplication virale. Du fait de l’effet cytopathogène induit par l’infection, notamment pour HSV et VZV, ces cellules ont en général perdu leurs capacités adhésives, et leur ablation est aisée. En pratique, le débridement de l’épithélium altéré est réalisé en consultation, à la lampe à fente, à l’aide d’une éponge microchirurgicale stérile. Si l’on ne cherche pas à mettre en évidence le virus, il est plus simple de réaliser une instillation de collyres anesthésiques avant le geste, puis de fluorescéine pour visualiser toute la zone à traiter. Si l’on cherche à identifier le virus par polymerase chain reaction (PCR), l’instillation d’anesthésiques ou de colorants peut limiter la sensibilité de ce type de recherches [43, 44]. La méta-analyse de Wilhlemus a montré que le débridement épithélial a une action synergique avec celle des antiviraux, c’est-à-dire qu’il permet de gagner en délai de cicatrisation épithéliale [1].

L’instillation répétée de larmes artificielles est le complément indispensable du débridement dans l’objectif de réduire la charge en particules virales sur la surface oculaire. Les larmes artificielles agissent donc par leur effet de lavage oculaire, et elles permettent aussi de diminuer la concentration locale en effecteurs inflammatoires mobilisés par l’infection, dont certaines enzymes et cytokines qui retardent la cicatrisation épithéliale. Il est donc logique de prescrire des larmes artificielles à des doses importantes (six à huit instillations/jour) pendant la phase aiguë des kératites épithéliales, pour favoriser la réparation épithéliale. Les collyres mouillants sont aussi conseillés au long cours dans les kératites herpétiques récidivantes, en raison de la sécheresse oculaire induite non seulement dans l’œil touché, mais aussi dans l’œil adelphe [45]. Ce type de traitement participe d’ailleurs à la prévention des récidives herpétiques [46].

L’atropine est une aide efficace pour réduire les douleurs observées dans les kératites avec composante épithéliale, ainsi que dans les sclérites et épisclérites infectieuses, grâce à son action cycloplégique. En pratique, on utilise le plus souvent une posologie de trois instillations par jour d’atropine à 1 % (concentration à adapter en fonction de l’âge chez l’enfant). La prescription d’un pansement oculaire permet de compléter l’action cycloplégique et donc antalgique.

Les antiseptiques peuvent être utilisés lors de la période aiguë d’une kératite épithéliale dans le cadre préventif d’une surinfection bactérienne. Cette attitude est certainement justifiée dans certains contextes épidémiques, en milieu défavorisé et/ou chez des patients immunodéprimés. En revanche, cette prévention ne semble pas indispensable dans la plupart des infections herpétiques et zostériennes car la surinfection est rare. Dans tous les cas, les antibiotiques n’ont pas leur place dans ces mesures préventives [47], d’autant qu’ils peuvent retarder la réparation épithéliale.

Les anti-inflammatoires stéroïdiens peuvent être utiles dans les kératites virales, mais sous certaines conditions. Ils n’ont pas d’intérêt dans les kératites à adénovirus à la phase aiguë car ils augmentent le temps de production virale et donc le risque de contamination de l’entourage, mais ils sont en revanche utiles au stade des séquelles, lorsque persistent des opacités sous-épithéliales. Dans les kératites à HSV et VZV, ils sont contre-indiqués en cas d’atteinte épithéliale ou de forme nécrotique d’atteinte stromale (risque de réplication virale massive avec fonte cornéenne). En revanche, ils ont toute leur place dans les formes non nécrotiques de kératite stromale et dans les endothélites, après avoir mis en place un traitement antiviral cliniquement efficace. On utilise habituellement un corticoïde puissant, en pratique la dexaméthasone (ou la rimexolone) à raison de six à huit instillations (éventuellement couplées à des injections sous-conjonctivales de corticoïdes, en évitant les formes retard). Une fois obtenue la régression de l’inflammation, les doses sont réduites progressivement jusqu’au sevrage complet. Pour une réduction encore plus progressive de la corticothérapie, il est possible de substituer les corticoïdes initiaux par des spécialités à base de fluorométholone ou d’hydrocortisone [48, 49].

Dans les kératites virales autres qu’à adénovirus, HSV ou VZV, la place des corticoïdes n’est pas décrite dans la littérature. En pratique, la question se pose surtout dans les kératoconjonctivites à entérovirus où la conduite est calquée sur celles des infections adénovirales. Dans les kératites associées aux maladies éruptives, le recours aux corticoïdes est exceptionnel.

Les immunomodulateurs occupent désormais une place grandissante dans l’arsenal thérapeutique contre les kératites virales. Cette classe est essentiellement représentée par la ciclosporine A, mais d’autres molécules seront probablement utilisées à l’avenir, comme le tacrolimus ou le sirolimus. Compte tenu du mode d’action assez lent, cette classe thérapeutique n’a pas d’intérêt au stade aigu des kératites virales. Elle est plutôt utilisée dans les formes compliquées ou rebelles aux traitements anti-inflammatoires conventionnels. La ciclosporine A est surtout utilisée sous forme de collyres à 2 %. Les principales indications sont les opacités sous-épithéliales séquellaires des infections à adénovirus et les kératites stromales à HSV ou VZV devenues cortico-dépendantes [50-53] ou récidivantes [46]. Les données de la littérature sur les modalités optimales de prescription sont toutefois limitées et il n’existe malheureusement pas de présentation industrielle de ciclosporine adaptée à cette indication. L’ophtalmologiste est donc amené à prescrire ces collyres hors AMM, avec les contraintes que cela impose.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n’ont pas d’indication dans les kératites virales, notamment en raison de leur épithéliotoxicité. En particulier, deux études ont souligné leur inefficacité dans les kératites à HSV [54] et à adénovirus [55].

Les inhibiteurs de l’angiogenèse sont actuellement surtout représentés par les anti-VEGF (anti-vascular endothelial cell growth factor), même si les corticostéroïdes et la ciclosporine participent aussi à la réduction des néovaisseaux par leur effet anti-inflammatoire. Les premières tentatives anti-angiogéniques étaient fondées sur la photothérapie dynamique des zones néovascularisées de la cornée [56], mais l’avènement rapide des premiers anti-VEGF a ouvert la voie à des traitements plus spécifiques, notamment avec le bévacizumab en injection sous-conjonctivale et/ou intrastromale, ou encore sous forme de collyre [57, 58]. D’autres stratégies anti-VEGF, basées sur des anticorps ou des ARN anti-sens ou inhibiteurs, ont été tentées [59-62]. Les résultats sont globalement modérés, puisqu’il apparaît que les néovaisseaux cornéens de grand diamètre et/ou anciens ne sont en général que peu répondeurs à ce type de traitement, et l’utilisation topique d’anti-VEGF risque de précipiter une kératopathie neurotrophique sous-jacente en raison de l’effet inhibiteur de ces molécules sur les facteurs de croissance neuronaux et épithéliaux [63-65].

Les promoteurs de la cicatrisation font aussi partie des nouvelles thérapeutiques dans les kératites virales sévères. En pratiques, leurs indications concernent exclusivement les complications des infections à HSV et VZV. Les préparations magistrales en collyre à base de sérum autologue à 20 % sont fabriquées en salle blanche, dans certaines pharmacies hospitalières. Elles doivent ensuite être conservées avec un respect strict de la chaîne du froid. Leur efficacité tient à la présence de facteurs de croissance et autres composants du sang qui favorisent la réparation épithéliale [66-70]. Elles trouvent donc sa meilleure indication dans les ulcérations chroniques observées dans le cadre des kératites neurotrophiques qui apparaissent à la suite d’un zona sévère ou de multiples épisodes d’herpès cornéen [71].

À l’avenir, les thérapeutiques dites matricielles pourraient aussi jouer ce rôle, comme les polymères mimétiques des héparanes sulfates (Cacicol^®), dont le mode d’action est de mimer l’architecture de la matrice extracellulaire du stroma pour en promouvoir la réparation. Des cas cliniques et séries non comparatives ont déjà suggéré une bonne efficacité de ces traitements dans les kératites neurotrophiques post-herpétiques ou post-zostériennes [72-74] et des études prospectives randomisées sont actuellement en cours.

Enfin, dans les cas les plus avancés d’ulcération stromale, on peut aussi utiliser les greffes de membrane amniotique (GMA) [71, 75-77], dont l’action est à la fois architectonique par comblement de l’ulcère et biologique par l’apport de facteurs de croissance [78]. Les GMA peuvent aussi trouver une indication précieuse dans les formes nécrotiques de kératite stromale [79, 80].